L'opera si svolge inizialmente nel Kentucky, dove Arthur Shelby, ricco proprietario di schiavi dall'animo gentile, si trova costretto a vendere due membri della servitù al crudele mercante di schiavi Haley: uno è lo zio Tom, l'altro è il piccolo Harry, figlio dei due mulatti Eliza e George Harris. Il figlio di Arthur, George Shelby, promette all'uomo di andarlo a cercare e di liberarlo, un giorno. Dopo varie peripezie, il protagonista si ritrova al servizio del signor Saint-Clare, un uomo magnanimo e dal cuore buono, che lo accoglie in casa sua come fosse parte della famiglia. Alla morte del padrone, però, Tom deve essere nuovamente venduto, questa volta al crudele Simon Legree, proprietario di piantagioni di cotone sul Red River, che gli riserva un trattamento violento e insensibile. Fortemente religioso, Tom sopporta con cristiana rassegnazione tutte le prove a cui la vita lo sottopone, in nome del suo credo, dimostrando grande amore cristiano e senso di fratellanza.