Collaboratore di Giulio II e figura di spicco di Urbino, Federico Fregoso abbandonò i circuiti diplomatici per dedicarsi allo studio dei testi sacri e all'attività pastorale a Gubbio. Decisivo nella sua svolta spirituale risulta l'incontro con l'umanesimo evangelico d'oltralpe, quando maturò un avvicinamento alle posizioni di Lutero, cosa che attirerà su di lui i sospetti degli inquisitori. Sullo sfondo delle vicende delle Guerre d'Italia, la sua parabola umana segue una traiettoria che va dalla politica alla religione, dallo Stato alla Chiesa, dal Rinascimento alla Riforma.