Nato a Londra da genitori neri, Don Letts sin da giovane assimilò gli aspetti più interessanti della cultura giamaicana (rastafari, reggae e dub) fondendola con la cultura metropolitana londinese. Abbandonata la scuola si trovò a frequentare Vivienne Westwood e Malcolm McLaren e coloro che sarebbero diventati i Sex Pistols e i Clash. In breve divenne il resident dj del Roxy Club, dove nacque la scena punk, di cui egli stesso forgiò la colonna sonora, mischiando le sonorità giamaicane con la black music e il punk rock, ed emergendo fin da subito come una delle figure mitiche e più dinamiche della controcultura punk. Inoltre, con la sua piccola macchina in super-8 ebbe modo di filmare tutto quello che succedeva intorno a lui, riprendendo così oltre a Sex Pistols e Clash, PiL, Slits, anche Bob Marley, suo grande amico. Ha lavorato a lungo con John Lydon e Mick Jones; e dopo essersi trasferito a New York alla fine degli anni Settanta con Africa Bambaataa, Grandmaster Flash e la crema della nascente scena hip-hop, oltre a Gil Scott-Heron e molti altri ancora. Come regista ha firmato Westway to the World, il miglior documentario esistente sui Clash, Punk Attitude, The Punk Rock Movie e Dread meets Punk Rockers Uptown. È stato una delle colonne portanti del progetto musicale e multimediale Big Audio Dynamite, con Mick Jones (ex Clash) tra gli altri. Oggi è tra i promotori di Strummerville, una fondazione con forti finalità sociali, che aiuta i giovani musicisti, dedicata alla memoria di Joe Strummer.